Немцы назвали местное укрепление Розиттен, поляки именовали город Жижица, а русские стали называть его Резицей, потом трансформировавшейся в Режицу. Нынешнее имя один из опорных и важнейших городов Латгалии получил уже в независимой Латвии.
Согласно распространённой легенде, после смерти немецкого феодала, владевшего землями вокруг озера Разнас и замком Фолькенберг, остались три дочери - Розалия, Луция и Мария. Они разделили наследство и построили каждая по каменному замку. Вокруг замков выросли три города: Розалия основала Розиттен (Резекне), Луция дала название Люцину (Лудза), а Мария подарила своё имя Мариенхаузену (нынешняя Виляка).
В письменных источниках замок Розиттен впервые упомянут под 1324 годом, а годом постройки считается 1285. Во время Ливонской войны (1558-1583) замок был захвачен русскими войсками, а в 1559 г. Ливонский орден отдал его в залог полякам. В 1654 г., в ходе войны между Россией и Польшей, войска русского царя Алексея Михайловича снова захватили замок, а после того как в 1660 году его вернули полякам, более крепость не восстанавливалась.
Когда в 1772 году, Латгалия была присоединена к Российской Империи, Резекне стал уездным городом сначала Псковской, а затем Витебской губернии. Частично сохранившуюся краснокирпичную застройку Резекне XIX – начала XX вв. иногда относят к так называемому "витебскому барокко".
К началу XIX в. в городе Режица было 754 жителя, из них 536 – евреи, а в конце в городе насчитывалось уже 10 795 жителей, в том числе 6 442 еврея. В начале ХХ в. в городе работали, по разным данным, от 9 до 11 синагог, одна из которых – Зелёная синагога сохранилась до наших дней. К сожалению, страшные годы холокоста практически уничтожили еврейское население Латгалии, но в Резекне небольшая местная община существует до сих пор.
Именно в Режице (Резекне) 26 апреля 1917 года (9 мая по новому стилю) открылся двухдневный Конгресс латгальских латышей (Pirmais Latgales latviešu kongress), который должен был принять решение о положении Латгалии в новых для бывшей Российской империи реалиях. Резолюция Конгресса навсегда стала объединяющим началом для Латгалии и остальной части Латвии.
А 8 сентября 1939 года в Резекне был открыт памятник "Едины для Латвии" (Vienoti Latvijai), который в народе называется "Латгальская Мара" (Latgales Māra). Композицию составляют три фигуры: рвущий цепь юноша символизирует борьбу за независимость, упавшая в молитве на колени девушка держит венок, а женщина с крестом в поднятых руках возвышается над обеими фигурами.
Среди объектов особой гордости современного Резекне стоит отметить концертный зал GORS (Latgales vēstniecība GORS) площадью почти 12 000 кв. метров, с лучшей в Латвии акустикой, построенный в 2010-13 гг. А также здание творческого центра Восточной Латвии Zeimuļs. Крыша этого здания (2009-2012 гг. постройки) состоит из нескольких плоскостей разного уклона и зелёной кровли, для которой специально подобранные растения выращивали под открытым небом более 2 лет. Растительная крыша четырехуровневая и занимает площадь 3000 кв. м.
